Einspruch gegen Novartis-Patent auf menschliche Zellen

Red. Dieser Beitrag wurde zuerst auf higgs.ch veröffentlicht und stammt von Alois Gratwohl, emeritierter Professor für Hämatologie und Stammzelltransplantation der Universität Basel.

Die Menschenrechtsorganisation «Public Eye» sowie die Hilfsorganisation «Ärzte der Welt» haben Anfang Juli dieses Jahres beim Europäischen Patentamt in München Einspruch erhoben gegen das Novartis-Patent auf «KymriahR». Dieses «Medikament» der Firma Novartis ist auch in der Schweiz zugelassen. Die Kriterien dabei sind eng. Die Zulassung gilt für die Behandlung von Patienten mit zwei speziellen Formen von bösartigen Blutkrankheiten unter definierten Voraussetzungen.
Erfolgreiche Einsprüche gegen zwei Patente

Für die Herstellung des Medikaments werden betroffenen Patienten und Patientinnen Lymphozyten aus ihrem Blut entnommen. Die Zellen werden anschliessend im Labor aufbereitet und so genetisch verändert, dass sie die Blutkrankheit erkennen können. Nach der Rücktransfusion können die Zellen gezielt den Tumor angreifen und im Idealfall eliminieren. Der Patient, die Patientin ist geheilt: ein innovatives und vielversprechendes Konzept. Das gleiche Prinzip kann auf andere Tumoren angewandt werden. Mehrere Medikamente sind in verschiedenen Phasen der Entwicklung; so könnte in naher Zukunft eine Vielzahl von Krebsformen behandelt werden. Weshalb also der Einspruch?
Der Widerruf schliesst sich bisherigen, erfolgreichen Einsprüchen gegen Patente auf Medikamente aus menschlichen Zellen an. Greenpeace wehrte sich im Jahr 2011 erfolgreich gegen die Patentierung von neuronalen embryonalen Stammzellen. Das Gericht stützte sich auf den Entscheid der Europäischen Menschenrechtskonvention: «der menschliche Körper in den einzelnen Phasen seiner Entstehung und Entwicklung sowie die blosse Entdeckung eines seiner Bestandteile, einschliesslich der Sequenz oder Teilsequenz eines Gens, können keine patentierbaren Erfindungen darstellen.»
Die Europäische Gruppe für Stammzelltransplantation hatte sich bereits im Jahr 1999 gegen ein Patent auf Nabelschnurblut zur Stammzelltransplantation gewehrt. Sie konnte aufzeigen, dass das zu schützende Konzept vor Einreichung des Patentes von anderen beschrieben worden war. So richtet sich der Einspruch gegen KymriahR nicht gegen das Medikament an sich. Public Eye und Ärzte der Welt bezweifeln hingegen den Anspruch von Novartis auf Innovation. Die einzelnen Schritte zur Herstellung seien vorher schon beschrieben worden.

Grundsätzliche Fragen

Der Einwand greift jedoch tiefer und wirft grundsätzliche Fragen der modernen personalisierten Medizin auf. Das Argument, Patente seien für den medizinischen Fortschritt unabdingbar, ist auf dem Gebiet der zellulären Therapien nicht stichhaltig. Die moderne Transfusions- und Transplantationsmedizin zeigt eindrücklich, dass Erfolg und Fortschritt ohne Patente auf Organen oder Zellen erreicht werden kann. Freier, wenn nötig kontroverser Daten- und Meinungsaustausch auf nationaler und internationaler Ebene haben dazu beigetragen. Offene Information auch über Fehler und Irrungen ist einer der Hauptgründe für das Vertrauen in die Transplantation von Blutstammzellen auf globaler Ebene. Sie steht auch exemplarisch für ein bewährtes Konzept zellulärer Therapien.
KymriahR dient gerne als Modell für die personalisierte Medizin, «precision medicine» im angelsächsischen Gebrauch: ein Medikament, spezifisch hergestellt und zugeschnitten auf einen einzigen Empfänger oder eine einzige Empfängerin. Diese Einzigartigkeit, auch anderer im Rahmen der personalisierten Medizin eingesetzten «gezielten Therapien» diente lange als Begründung für einen besonderen Schutz von Medikamenten bei seltenen Erkrankungen. Nur, Einzigartigkeit ist nicht neu. Auch bei der Stammzelltransplantation gilt seit ihrer Entwicklung vor über fünfzig Jahren, dass ein Spender oder eine Spenderin für einen definierten Empfänger oder eine definierte Empfängerin ausgewählt wird, abhängig der HLA-Gewebsantigene. Neu ist das Konzept Einzigartigkeit nicht, neu sind die extrem hohen Preise.

Politik und Gesellschaft sollen nicht mehr zuschauen

Die Gründe dafür sind nicht nachvollziehbar. Es ist unverständlich, dass Politik und Gesellschaft solange schon zuschauen und diese Entwicklung zulassen. Die Bedrohung des gesamten Gesundheitswesens, die dadurch entsteht, wird noch zu wenig wahrgenommen. Die Hoffnung der personalisierten Medizin, bei angeborenen wie erworbenen Krankheiten mit genetischen Veränderungen durch gezielte Medikamente Heilung zu bewirken, riskiert, verloren zu gehen. Der ursprüngliche Anreiz, Medikamente bei seltenen Krankheiten besonders zu schützen und deren Entwicklung so zu fördern, wird missbraucht. «Orphan-Drugs» – also Arzneimittel, die für die Behandlung seltener Krankheiten eingesetzt werden, sind heute keine Waisen mehr, eher wahre Goldgruben. Die grosse Sorge, dass ohne Gegenmassnahmen das Gesundheitswesen zu kollabieren droht, wurde erst kürzlich im renommierten New England Journal of Medicine geäussert.

Der Forschungsaufwand ist ebenso wenig eine Begründung wie die Einzigartigkeit. Novartis hat KymriahR nicht entwickelt, sondern gekauft. Der grosse Teil der Forschung für die personalisierte Medizin erfolgt in der durch Steuergelder finanzierten Grundlagenmedizin. An den Haaren herbeigezogen ist das Argument, dass Betroffenen mit seltenen Krankheiten viele zusätzliche Lebensjahre geschenkt werden können; dies sei den Preis wert. Ausgeklammert wird, dass moderne personalisierte Medizin eine Teamarbeit und nicht der Erfolg einer einzelnen Person oder einer einzelnen Massnahme ist. Ohne Kompetenz im komplexen Grundwissen und der Diagnostik, ohne multiprofessionelles Behandlungsteam in adäquater Infrastruktur sind gezielte Krebstherapien sinnlos, wertlos, wenn falsch eingesetzt sogar tödlich. Mit der Begründung der «gewonnen Lebensjahre» sollte somit zusätzlich zum Medikamentenpreis das Fünf- oder Zehnfache für die notwendige Langzeitbetreuung ab Diagnose verlangt werden.

Universitäten sollten ihre Politik überdenken

Bedrohend für das Gesundheitssystem ist, dass Hersteller entscheiden sollen, durch wen und unter welchen Voraussetzungen diese modernen komplexen Therapien verabreicht werden sollen. Nicht alle Patientinnen und Patienten profitieren von den gleichen Therapien. Unabhängige, und unabhängig qualifizierte Kompetenzzentren mit genügender Erfahrung müssen die Behandlung leiten. Das Prinzip hat sich in der Stammzelltransplantation bewährt. Es darf nicht sein, dass die Pharmaindustrie den Einsatz und damit auch die Datenlage diktiert. Es benötigt unabhängige langfristige Kontrollen über Erfolg und Misserfolg.
«Das verweigerte Patent als Chance» titelte die NZZ im November 2011, als der Europäische Gerichtshof die Appellation von Greenpeace gegen das Patent auf embryonale Stammzellen gutgeheissen und den Patentantrag zurückgewiesen hatte.
Ein Ausweg aus dem aktuellen Trend ist nicht einfach, unabhängig von der Patentfrage, aber dringend notwendig. Politik und Gesellschaft sind gefordert, auf allen Ebenen, national und international. Gezielte Medikamente sind in der Zeit der personalisierten Medizin notwendig. Sie gehören gefördert, Instrumente wie «coverage with evidence development» (Vergütung unter der Pflicht einer Registerführung) wären vorhanden. Den kartellartigen, massiven Preisforderungen auf Medikamente gehört Einhalt. Das Prinzip «keine Patente auf menschlichen Zellen und Organen» soll aufrechterhalten werden. Universitäten sollten ihre Politik überdenken: ist der Allgemeinheit bei einer durch öffentliche Gelder finanzierten Neuentdeckung mehr gedient durch Patente, oder die offene Anwendung? Bund und Kantone müssen dringend die Koordination in die Hand nehmen, damit Kompetenz mit genügenden Fallzahlen für die individuellen Therapien gewahrt wird.
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Argumente und Gegenargumente

Dieser Artikel von Professor Alois Gratwohl führte in der Kommentarspalte von higgs.ch zu einem Austausch von Argumenten mit Novartis-Direktor und Genforscher Alexander Huber.

Alexander Huber: KymriahR ist ein Meilenstein in der Medizin: Man kann Krebspatienten heilen, welche sonst gestorben wären. Ich bin Teil der verschiedenen Teams, die mit der Forschung, Entwicklung und Herstellung betraut sind. Ich persönlich leite den Aufbau in Japan und China mit lokalen Partnern. Natürlich bin ich daher befangen und will das hier gleich am Anfang klarstellen. Ich muss aber doch richtigstellen: Bei KymriahR ist das Konstrukt des CAR (chimeric antigen receptor) patentiert. Die Zellen sind es nicht. Und wir haben die Therapie auch nicht einfach gekauft, sondern mitentwickelt. Die University of Pennsylvania suchte einen Partner, der diese neue Therapie durch die Instanzen bringen und im grossen Massstab herstellen konnte. Das genau haben wir geschafft, ohne UPenn wäre es auch nicht möglich gewesen, ohne Novartis auch nicht. Es ist nach wie vor eine riesige Herausforderung, das kann ich aus meinem sehr intensiven Alltag sagen. Die Herstellkosten sind enorm und die Technologie so neu, dass es auf keine Stufe Sicherheiten hat, die einen Routinebetrieb erlaubten. Dabei Leben zu retten ist die Motivation und der Antrieb für uns. Patent hin oder her: In diesem Fall wird es entscheidender sein, die Medikament überhaupt herstellen zu können. Dann müssen die enormen Kosten gesenkt werden durch Prozessverbesserungen und am Ende bleiben die bestehen, die ihre Prozesse am besten beherrschen. Trotzdem wäre es etwas unfair, wenn dann jemand einfach das beste Konstrukt ausleihen könnte und die anderen die Fehler und Investitionen machen lassen. Das bringt am Ende weniger Innovation. Ich bin aber auch dafür, dass man nicht einfach Zellen patentieren kann, die man gefunden hat, das ist bei Kymriah wie gesagt auch nicht der Fall.

Alois Gratwohl: Wie immer gibt es unterschiedliche Betrachtungsweisen. Wir sind uns einig, dass die CAR-T Zelltherapie einen Meilenstein in der Medizin darstellt. Und, ich verstehe den Enthusiasmus von Alexander Huber als Verantwortlicher. Korrekt ist auch, dass das (umstrittene) Patent das Konstrukt betrifft, nicht die Zellen direkt. Im Endeffekt betrifft es aber doch ein Patent auf einer zellulären Therapie. Hier endet die Einigkeit. «Heilung» ist ein heikles Wort bei jeder Tumortherapie, nicht alle Patientinnen und Patienten wären ohne Kymriah gestorben, nicht allen hat es geholfen. Dass die Entwicklung der CAR-T Zelltherapie nur mit Pharmabeteiligung möglich ist, bleibt offen. Die Stammzelltransplantation ist ein Beispiel, dass zelluläre Therapien auch ohne Patente erfolgreich entwickelt werden können. Uneinig bleiben wir uns über den exorbitanten Preis. Uneinig bleiben wir uns darüber, wie sehr Prozessverbesserungen vor der Anwendung gewichtet werden, im Vergleich zur Expertise bei der Anwendung (oder nicht). Hier bleiben Politik und Gesellschaft gefordert.

Alexander Huber: Danke für Ihre Antwort. Natürlich können wir von Heilung sprechen: Unsere erste Patientin ist mehr als 5 Jahre krebsfrei. Dann spricht man von Heilung. Bei anderen hat es nicht so geklappt, das stimmt. Da wir Kymriah nicht als First-Line Therapie einsetzen können, bleibt sicher ein grosser Teil des Potentials verborgen. Ausserdem können sie nicht von exorbitanten Kosten sprechen: Eine herkömmliche Chemo ist in den meisten Fällen doppelt so teuer wie Kymriah. Wenn also Kymriah als First Line irgendwann in der Zukunft eingesetzt werden kann, sparen wir als Gesellschaft und Krankenkassenprämienzahler viel Geld und die Patienten müssen nicht mehr durch die Chemo-Hölle.

Alois Gratwohl: Naturgemäss liegen wir nach wie vor weit auseinander. Heilung ist ein heikles Wort, der Begriff Remission, kein Nachweis der kranken Zellen, kommt der Realität näher. Gerade bei Leukämien ist ein Rückfall auch mehr als 5 Jahre später keine Seltenheit. «Heilung» ist auch nicht korrekt, wenn nach einer Behandlung ein vielleicht lebenslanger Ersatz mit Immunglobulinen notwendig ist. Es ist auch kein gutes Argument, wenn andere Medikamente noch teurer sind als Kymriah. Zu den Kosten für Kymriah kommen ja auch noch die Behandlungskosten hinzu. Mein Beitrag richtet sich nicht gegen Kymriah, es ist ein gutes Medikament. Es geht mir darum, dass zelluläre Therapien nicht mit Patenten belegt werden sollen. Politik und Gesellschaft sollen sich dafür einsetzen, dass die Anwendung dieser Methoden im Rahmen der hochspezialisierten Medizin unter klaren Bedingungen eingesetzt werden sollen. Dass der Aufwand für das «nachher» dem Qualitätsanspruch des «vorher» gerecht wird. Ohne genügende Expertise riskieren Produkte im Rahmen der personalisierten Medizin mehr Schaden und Kosten als Nutzen zu generieren.

Alexander Huber: Bei unserer ersten Patientin waren mehrere Chemos erfolglos und Kymriah war für die Eltern ein Wunder. Ich als Vater sehe das auch so: Ich bin dankbar, dass es etwas gibt, was Heilung mit der oben beschriebenen Definition ermöglicht, und das sogar bei Krebs ohne eine Chemo-Hölle. Patente für effiziente CAR Konstrukte erlauben es, die extrem teure Entwicklung und Umsetzung einigermassen attraktiv zu halten. Ich habe so oft mit Universitäten zu tun gehabt: Alle unterschätzen den Aufwand massiv. Wir reden hier nicht von Stammzellen, die man expandiert. Das ist im Vergleich zu CAR-T ein Kinderspiel. Nimmt man dann noch die regulatorischen Hürden hinzu, glaube ich nicht, dass Universitäten einfach so in der Lage sind, die Herstellung nur schon für 100-200 Patienten pro Jahr umzusetzen. Mit der nächsten Generation CAR-T vielleicht, aber bis dahin sind Patente Innovationsantrieb. Sonst nimmt einfach jeder am Ende das beste Konstrukt, in dem viel Forschung drinsteckt und kopiert es einfach, nachdem die Arbeit getan ist. Das empfinde ich als unfair. Ich habe meine Seele ja nicht der Novartis verschrieben, wenn ich für ein Uni-Startup arbeiten würde, wäre das Patent noch wichtiger. Warum denken Sie, darf es das nicht geben?

Alois Gratwohl: Wir sind uns einig, dass CAR-T Zelltherapien kein Kinderspiel sind. Deshalb mein Hauptargument, dass Politik und Gesellschaft gefordert sind, entsprechende Rahmenbedingungen jetzt aufzubauen. Diese Behandlungen gehören in den Bereich der hochspezialisierten Medizin, damit die Expertise der Indikationsstellung, der Herstellung, der Anwendung, der Nachbetreuung und der Datenerfassung gewahrt bleibt. Zelltherapien sind nicht einfach «ein Medikament, eine Applikation, fertig». Es droht das Szenario, dass Firma A für Tumor x, Firma B für Tumor y, und Firma C für Tumor z, etc die Rahmenbedingungen diktiert. Es braucht wissenschaftliche Daten, für wen diese Behandlungen Therapie der Wahl sind, für wen nicht. Ob Patente Innovationstreiber oder Innovationsverhinderer sind, darüber kann man diskutieren; wahrscheinlich gibt es für beides Beispiele. Nachweisbar ist, dass die Transplantationsmedizin, die Stammzelltransplantation und die Zelltherapie ihren hohen aktuellen Stand nicht primär dank Patenten erreicht haben. Und bitte, streichen Sie den Ausdruck «Chemo-Hölle» aus Ihrem Vokabular.

Alexander Huber: Die Rahmenbedingungen werden von den Behörden diktiert, nicht von den Firmen. Das erlebe ich täglich hautnah. Datenerfassung ist Teil davon: Die japanischen Behörden zum Beispiel haben uns diktiert, welche Tests wir durchführen müssen mit dem Patientenmaterial, damit die Daten gesammelt werden können. Auch die FDA hat ganz klare Vorstellungen und wir müssen diese dann umsetzen, ob es uns passt oder nicht. Oft muss ich den Kopf schütteln, aber ich finde es grundsätzlich gut so! Es findet also sehr wohl eine klare Auseinandersetzung statt, die man als Aussenstehender wie Sie vielleicht zu wenig mitbekommt. Die Behörden lernen mit uns, was gut und was nicht so gut funktioniert. Es kann sehr gut sein, dass die verschiedenen Konstrukte für CAR-T dann für die eine oder andere Indikation besser funktionieren. Dann wird Firma A für Tumor X produzieren etc. Warum ist das schlecht, wenn die Behörden den Überblick haben? Die Patente verhindern dann, dass eine Firma alle Konstruktionen sofort für sich verwenden kann. Somit gibt es mehr Kapazität und Diversität. Das ist doch dann ganz im Interesse des Patienten?

Alois Gratwohl: Das tönt im Prinzip ja gut so. Was wäre dann so schlecht, wenn Universitäten, mit Erfahrung und Expertise in der zellulären Therapie, mit ihren GMP-Labors, mit Kompetenz in Diagnose und Behandlung der entsprechenden Krankheiten sich zusammentun, mit den Behörden zusammenarbeiten, und mehrere Konstrukte testen? Sie würden möglicherweise weiterfahren, auch wenn das Patentamt das Patent verweigert. Sie können offen Daten sammeln, auch langfristig, und diese austauschen. Mit der exzessiven Preisgestaltung gerade im Bereich der «orphan drugs» und in der Onkologie hat die Pharmaindustrie viel an Glaubwürdigkeit eingebüsst.