Mit welchen Tricks die Malaria-Impfung zur Erfolgsstory wird

Im ersten Teil dieses Artikels ging es um die Dengue-Impfung. Die WHO schlug Warnungen von Wissenschaftlern in den Wind – und erlebte ein Debakel. Nun gibt es wieder Warnungen. Diesmal betreffen sie die Malaria-Impfung.

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Seit Ende Januar werden in Kamerun Kinder routinemässig gegen Malaria geimpft. Zum Einsatz kommt dabei der Impfstoff «Mosquirix» von GlaxoSmithKline. 

Die Nachfrage nach der Malaria-Impfung sei beispiellos, berichtete die WHO. Mindestens 28 afrikanische Länder planen die Impfung einzuführen. Bis 2026 würden jährlich 40 bis 60 Millionen Impfdosen benötigt, bis 2030 seien es 80 bis 100 Millionen pro Jahr.

Pro 200 geimpfte Kinder werde laut der WHO dank der Malaria-Impfung ein Leben gerettet. «Mosquirix» habe ein «starkes Sicherheitsprofil» und sei «sehr kosteneffizient», informierte die WHO im Oktober 2021. «Der Einsatz dieses Impfstoffs – zusätzlich zu den bestehenden Mitteln zur Malariaprophylaxe – könnte jedes Jahr Zehntausende von jungen Menschenleben retten», sagte WHO-Direktor Tedros Ghebreyesus damals.

Die WHO empfiehlt seither, in allen Regionen mit mittlerer bis hoher Malariabelastung alle Kinder ab fünf Monaten viermal mit «Mosquirix» zu impfen. In Gegenden mit signifikantem Malaria-Risiko könne eine fünfte Impfdosis erwogen werden. Jede Dosis kostet etwa zehn Dollar, ein stattlicher Preis, verglichen mit anderen Kinderimpfungen.

Aber nicht alle begrüssen diesen Impfstoff so euphorisch. Denn bei den Studien vor und nach der Zulassung gab es Warnsignale. Verschiedene Wissenschaftler sind besorgt. Ihre Befürchtung: Die Impfung könnte allein in der Subsahara jedes Jahr zu einer halben Million zusätzlicher Todesfälle bei Mädchen führen. 

Doch der Reihe nach. 

Sehr unterschiedliche Schätzungen zur Anzahl der Malaria-Erkrankungen

Die Entwicklung des Malaria-Impfstoffs begann 1987. Über 700 Millionen Dollar seien in die Entwicklung geflossen, berichtete die «BBC». Sponsoren waren die Bill & Melinda Gates Stiftung, die durch die Gates Stiftung geförderte «PATH Malaria Impf Initiative», die WHO und weitere Geldgeber. Bereits 2007 lobte Bill Gates am «Malaria Forum» die Malaria-Impfung als «sicher und gut verträglich».

Diesen Konzeptnachweis habe eine Studie erbracht. Für diese Studie wurden 105 Babys gegen Malaria geimpft. Bill und Melinda Gates riefen damals dazu auf, die Malaria zu eliminieren.

Fünf Jahre später erregte eine Studie des durch die Gates-Stiftung geförderten «Institute for Health Metrics and Evaluation» (IHME) beträchtliches mediales Aufsehen: «Malaria tötet fast zweimal mehr Menschen als bisher gedacht», gab das IHME bekannt. Die alarmierende Botschaft wurde prominent platziert in «The Lancet».

Die Schätzungen des IHME und jene der WHO klafften weit auseinander: Das IHME errechnete nicht nur fast doppelt so viele Malaria-Todesfälle weltweit, auch der Anteil der an Malaria Verstorbenen ab fünf Jahren war mit angeblich 524’000 fast sechsmal höher als von der WHO geschätzt.

«Ziemlich sicher falsch», urteilt Anders Björkman, emeritierter Professor für Infektionskrankheiten und Malariaforscher am Karolinska Institutet in Stockholm.

Das von der Gates-Stiftung mitfinanzierte IHME stützte sich bei der angeblich so hohen Opferzahl auf «mündliche Autopsien». Gemeint sind damit die höchst unsicheren «Diagnosen», die Freunde und Verwandte von Verstorbenen stellten. Auch später, beispielsweise während der Corona-Pandemie, fiel das IHME durch nicht nachvollziehbare Berechnungen auf (Infosperber berichtete hier, hier und hier).

«Fachleute hatten mit einem grösseren Nutzen gerechnet»

Ende 2012 zeigte eine vom Hersteller GlaxoSmithKline (GSK) und PATH gesponserte Schlüsselstudie im «New England Journal of Medicine» erste Resultate des «Mosquirix» genannten Impfstoffs: Von den Babys, die gegen Malaria geimpft wurden, erkrankten in den folgenden zwölf Monaten 1,5 Prozent schwer an Malaria. Bei den nicht geimpften waren es 2,3 Prozent. Das ergibt eine relative Wirksamkeit gegen schwere Malaria-Erkrankungen von rund 37 Prozent.

Jedoch: Hirnhautentzündungen waren mit 0,2 Prozent bei den Malaria-Geimpften etwa doppelt so häufig wie in der Vergleichsgruppe. Von den geimpften Babys starben 1,5 Prozent an allen möglichen Ursachen, bei den nicht gegen Malaria-geimpften waren es 1,3 Prozent. Das sind relativ 15 Prozent mehr.

«In die Freude über den gelungenen Wirkungsnachweis mischte sich damals auch Enttäuschung. Denn Fachleute hatten mit einem grösseren Nutzen […] gerechnet», schrieb die «NZZ» später.

Geschlechtsspezifische Auswertungen fehlten

Im Jahr 2014 anerkannte das wichtigste Beratergremium der WHO in Impffragen, die «WHO Strategic Advisory Group of Experts on Immunization» (SAGE), dass Impfungen nicht-spezifische Wirkungen haben können. Das sind Folgen der Impfung, die nichts mit der Krankheit zu tun haben, gegen welche die Impfung schützen soll. Diese Folgen können positiv oder negativ sein und sie können mit dem Geschlecht zusammenhängen (Infosperber berichtete). Verschiedene Nicht-Lebendimpfstoffen beispielsweise scheinen die Gesamtsterblichkeit insbesondere bei Mädchen zu erhöhen. Die SAGE riet, nicht-spezifische Impfwirkungen weiter zu untersuchen und dabei auf geschlechtsspezifische Unterschiede zu achten. 

Trotzdem lieferte «The Lancet» im Jahr darauf keine nach Geschlecht aufgeschlüsselten Ergebnisse, als es weitere Resultate zur Malariaimpfung veröffentlichte. Vier Impfungen mit «Mosquirix» hatten demnach bei kleinen Kindern eine relative Wirksamkeit von 29 Prozent bezüglich schwerer Malaria-Erkrankungen. In absoluten Zahlen: Von den dreimal gegen Malaria geimpften Kindern* bekamen im Verlauf von rund vier Jahren 6,1 Prozent schwere Malaria, von den viermal gegen Malaria geimpften Kindern 4,1 Prozent, und bei denen, die andere Impfungen erhielten, waren es 5,8 Prozent. Wieder waren Hirnhautentzündungen bei den Malaria-geimpften Kindern häufiger als in der Vergleichsgruppe.

Unterschiedliche Wirkung bei Mädchen und Knaben – oder alles nur Zufall?

Im Juli 2015 bewertete die Europäische Arzneimittelbehörde EMA die Malaria-Impfung positiv. Sie erkannte einen Unterschied in der Gesamtsterblichkeit zwischen Mädchen und Knaben. Dies sei dem Zufall geschuldet, vermutete sie. Trotzdem verlangte die EMA, dass den potenziellen Warnsignalen weiter nachgegangen werden solle. 

«Mosquirix» ist ein Nicht-Lebend-Impfstoff. Bei mehreren anderen Nicht-Lebend-Impfstoffen haben dänische Impfforscher den starken Verdacht, dass sie – vor allem bei Mädchen – zu mehr Todesfällen führen.

Im Oktober 2015 wurden Details zur Geschlechterverteilung bekannt, als der «Mosquirix»-Hersteller dazu Angaben machte. Die laut der WHO ungeplanten, nachträglichen Analysen deuteten auf mögliche, auch geschlechtsspezifische Probleme hin:

• Bei Malaria-geimpften Kindern kam es nach der vierten Impfdosis öfter zur gefürchteten cerebralen Malaria (mit Befall des Hirns) als in der Vergleichsgruppe. 
• Nach der vierten Impfdosis nahm die Sterblichkeit – vor allem bei Mädchen – zu.
• Tödliche Malaria-Erkrankungen waren bei den Malaria-geimpften Mädchen tendenziell häufiger als bei den geimpften Knaben.
• Die Impfung wirkte bei Mädchen deutlich schlechter als bei Knaben. 
• Von den Malaria-geimpften Mädchen starben etwa doppelt so viele wie von den Mädchen in der Vergleichsgruppe – ein hochsignifikanter Unterschied, der bei Knaben nicht auftrat. Die WHO hielt den Unterschied für zufällig. Falls der Unterschied kein Zufall war, könnte dies bedeuten, dass etwa sechs Prozent mehr Mädchen nach der Malariaimpfung sterben als Knaben. Hochgerechnet auf die Subsahara wären das jedes Jahr etwa eine halbe Million zusätzlicher Todesfälle bei Mädchen.
  

Pilotversuch hätte mehr Gewissheit bringen sollen …

Die Impfberatergruppe SAGE und eine weitere Expertengruppe der WHO rieten, die Einführung der Malariaimpfung mit Pilotstudien zu begleiten. Ein Positionspapier der WHO hielt fest, es gebe noch eine Reihe von «Unsicherheiten» und «Wissenslücken». Ob die Impfung die Gesamtsterblichkeit beeinflusse, ob sie zu mehr Hirnhautentzündungen und mehr cerebraler Malaria führe und ob es geschlechtsspezifische Unterschiede gebe, müsse «rigoros evaluiert werden».

Am Welt-Malaria-Tag im April 2019 begann das Malaria-Impf-Einführungsprogramm (MVIP, malaria vaccine implementation programme) in Ghana, Kenia und Malawi. In 60 ausgewählten Regionen wurden dort Babys entweder gegen Malaria geimpft oder nicht, pro Land sollten etwa 240’000 Kinder vier Impfdosen erhalten. Das rund 70 Millionen Dollar teure MVIP wurde unter anderem durch die globale Impfallianz Gavi, die WHO und die örtlichen Gesundheitsministerien finanziert.

Obwohl dieser grosse Pilotversuch offiziell als Studie registriert war, wurde keine schriftliche Einwilligung von den Eltern eingeholt – ein Verstoss gegen die ethischen Standards, wie verschiedene Fachleute bemängelten. Ob und wie die Eltern der Kinder über die möglichen Warnsignale im Zusammenhang mit der Impfung informiert wurden, blieb unklar. Die WHO rechtfertigte ihr Vorgehen damit, dass es sich um einen zugelassenen Impfstoff handle und es darum keine Extra-Einwilligung brauchte.

Mit einer auf 46 Monate angelegten Beobachtungszeit sollte in dem Pilotversuch eine womöglich erhöhte Sterblichkeit erfasst werden. Doch:

• Die geimpften Kinder wurden nicht zentral registriert. Da niemand wusste, wie viele Kinder in den 60 Regionen leben, konnten folglich die Sterberaten bei Geimpften und Ungeimpften nur geschätzt werden. 
• Das MVIP erhöhte bei den Malaria-geimpften Kindern – als Nebeneffekt – auch die Teilnahmequote am regulären Impfprogramm gegen andere Krankheiten.
• Den Eltern der geimpften Kinder wurde eingeschärft, dass sie eine Gesundheitseinrichtung aufsuchen sollen, falls ihr Kind Fieber bekomme.
• Zudem wurden sie informiert, wie sie ihre Kinder vor Malaria schützen können, etwa mit Moskitonetzen. In den Regionen, wo nicht gegen Malaria geimpft wurde, war dies alles nicht der Fall.

Diese Punkte beeinflussten das Ergebnis des Pilotversuchs sehr wahrscheinlich. 

… wurde aber vorzeitig ausgewertet

Überraschend machten die WHO-Expertengruppen 2019 eine Kehrtwende: Anstatt wie geplant die Daten des MVIP nach 46 Monaten auszuwerten, beschlossen sie, dies bereits nach 24 Monaten zu tun. Entgegen ihrer früheren Äusserungen hielten sie nun auch die Daten zur Sterblichkeit für verzichtbar. Die Gründe für den Meinungsumschwung: Die Zeit dränge, denn die Malaria-Erreger würden zunehmend resistenter gegen Medikamente, und der Hersteller GlaxoSmithKline kündigte an, dass er die Produktion eventuell nicht aufrechterhalten könne, falls sich die WHO-Impfempfehlung verzögere.

In den vorgängigen Zulassungsstudien von «Mosquirix» war der Nutzen der Impfung nach einem Jahr am grössten gewesen und danach stark abgefallen. Die erhöhte Sterblichkeit bei den Mädchen und die Häufung der cerebralen Malaria hatten sich hingegen erst später, nach der vierten Impfdosis, am deutlichsten gezeigt. Deshalb war die vorzeitige Auswertung der Studie war problematisch.

Die Wissenschaftler Peter Aaby, Christine Stabell Benn und Anders Björkman warnten 2020 im «British Medical Journal»: Bei einer Auswertung der MVIP-Daten schon nach zwei Jahren werde die Zeit nach der vierten Impfdosis weitgehend ausgeklammert. Es bestehe die Gefahr, dass der Impfnutzen überschätzt und das Risiko unterschätzt werde.

Trotz mehrfacher Bitten habe die WHO den Studienplan für das MVIP nicht herausgegeben, beanstandete Benn im März 2020 in einem Leserbrief ans «British Medical Journal» und warnte erneut: 

«Auf der Grundlage fehlerhafter Daten könnte die WHO nach 24 Monaten fälschlicherweise zum Schluss kommen, dass es keine Sicherheitsbedenken […] gibt, und den Impfstoff dann in den ungeimpften Regionen von Ghana, Kenia und Malawi sowie im übrigen Afrika südlich der Sahara einführen. Ist der Impfstoff eingeführt, werden wir potenzielle Schäden möglicherweise erst nach Jahren entdecken, da nur an wenigen Orten routinemässig Daten erhoben werden, um einen Anstieg der Mädchensterblichkeit zu erfassen.» 

Ursprünglich war beim MVIP geplant, die Gesamtsterblichkeit der Kinder in den Impf- und den Nicht-Impf-Regionen zu vergleichen. Nun wurde auch diese Studienanlage geändert.

Rund 30 Prozent weniger schwere Malaria-Erkrankungen

Im Oktober 2021 waren bereits über 800’000 Kinder im Rahmen des Pilotversuchs MVIP mindestens einmal gegen Malaria geimpft. Die WHO-Expertengruppe SAGE gab die Resultate nach 24 Monaten bekannt:

1. Schwere Malariafälle sanken bei Kindern in Impf-Regionen um schätzungsweise 30 Prozent (relativ). 
2. Laut der SAGE gibt es keinen Hinweis, dass die Impfung mit mehr Todesfällen bei Mädchen einhergehe, oder mit mehr Fällen von Hirnhautentzündungen oder cerebraler Malaria.  

Darauf gestützt, empfahl die WHO am 6. Oktober 2021 die «bahnbrechende Malaria-Impfung für gefährdete Kinder».

Trotz Bitten von Wissenschaftlern wie Stabell Benn und Aaby blieben die Originaldaten des Pilotversuchs teilweise unter Verschluss. Die Auswertung konnte und kann somit von unabhängigen Dritten nicht überprüft werden.

Starke Bedenken mehrerer Wissenschaftler

Im April 2023 stellten Anders Björkman, Peter Aaby, Christine Stabell Benn und ihr Kollege Allan Schapira in «The Lancet» die höchst positiven Schlussfolgerungen zur Malaria-Impfung in Frage. Es sei zwar möglich, dass die Zahl der schweren Malariafälle, die zu Spitalaufenthalten führen, um 30 Prozent gesenkt werden könnte. Doch lasse sich nicht ausschliessen, dass die Impfung die Sterblichkeit bei den Mädchen mindestens in einigen Regionen so stark erhöhe, dass unter dem Strich mehr Mädchen sterben würden als durch die Malaria-Impfung gerettet würden.

Die vier Wissenschaftler machten auf mehrere Punkte aufmerksam: 

• Auf 100 gegen Malaria geimpfte und verstorbene Knaben kamen 106 verstorbene Mädchen. Dieser Unterschied war grösser als von den Experten erwartet. Er war aber statistisch nicht signifikant. Er könnte also auch zufällig so ausgefallen sein. 
• Würde man die Zwischenauswertung des MVIP aber so machen, wie ursprünglich geplant, dann wäre dieser Unterschied statistisch signifikant, also höchstwahrscheinlich nicht zufällig. 
• Beim MVIP wurden viele Todesfälle möglicherweise gar nicht erfasst. 
• Es gab unerklärliche, grosse Unterschiede zwischen den Ländern: So gingen in Malawi die schweren Malariafälle bei geimpften Kindern angeblich um 34 Prozent zurück, in Kenia nur um 10 Prozent. Die entscheidende Gesamtsterblichkeit bei den geimpften Kindern soll in Malawi nur um 3 Prozent gesunken sein, in Kenia jedoch um 11 Prozent. 

Die vier Wissenschaftler empfahlen dringend, das MVIP wie geplant vier Jahre lang laufen zu lassen und die Daten so auszuwerten wie ursprünglich vorgesehen. Ausserdem sollten alle Daten und Analysen öffentlich gemacht werden, damit sie unabhängig überprüft werden könnten.

Daten werden bisher nicht offengelegt

Im Oktober 2023 wurden einige «finale Ergebnisse» des MVIP bekannt: «Science» berichtete, dass fast zwei Millionen Babys und Kleinkinder im Rahmen des MVIP gegen Malaria geimpft wurden. Innert 46 Monaten seien dank «Mosquirix» die Hospitalisationen von Kindern mit schwerer Malaria um 22 Prozent zurückgegangen, die Todesfälle insgesamt um 13 Prozent. Absolute Zahlen dazu wurden in dem Artikel nicht genannt.

Mehr als 450’000 Kinder sterben jedes Jahr an Malaria, schreibt die WHO in ihrem Informationsblatt. Die Malaria-Impfung habe die Malaria-Erkrankungen um 40 Prozent reduziert. Dabei beruft sie sich auf die Studie in «The Lancet» 2015. Es fehlt die Angabe absoluter Zahlen: Bei den viermal gegen Malaria geimpften Kindern kam es zu durchschnittlich 0,79 Malaria-Erkrankungen pro Jahr, bei den dreimal gegen Malaria Geimpften waren es 0,9 und in der nicht gegen Malaria geimpften Vergleichsgruppe 1,14.

Im Dezember 2023 wurde der Pilotversuch MVIP nach 46 Monaten abgeschlossen. Die WHO kündigte an, in den kommenden Monaten alle Resultate zur Verfügung zu stellen. Laut Peter Aaby hatte die WHO im November 2023 mitgeteilt, dass die Rohdaten erst zur Verfügung gestellt würden, nachdem die dazu gehörigen Studien veröffentlicht worden seien.

«Für dieses Projekt wurden riesige Investitionen getätigt. Für die WHO ist es eine Erfolgsstory», sagt Anders Björkman. Die Fragen von Björkman und seinen Wissenschafts-Kollegen hat die WHO jedoch noch nicht beantwortet. Anders Björkman, Peter Aaby, Christine Stabell Benn, Allan Schapira und weitere Wissenschaftler warten weiter darauf, dass die WHO das MVIP-Studienprotokoll und alle Daten offenlegt.

Er sehe keinen Grund für diese Geheimniskrämerei, so Björkman. Zumal die WHO-Daten den Mitgliedsländern gehören sollten und der allgemeine Trend dahin gehe, dass Forschungsdaten frei zugänglich gemacht werden sollten – insbesondere, wenn sie von grosser Bedeutung für die öffentliche Gesundheit sind. 

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*In dieser Studie wurden alle Kinder viermal geimpft. Gruppe A erhielt drei Dosen «Mosquirix» plus eine Impfung gegen Hirnhautentzündung. Gruppe B erhielt drei «Mosquirix»-Impfdosen plus eine «Mosquirix»-Boosterdosis. Gruppe C wurde je nach Alter entweder gegen Hirnhautentzündung oder Tollwut geimpft.