Grippe- und Covid-Impfung: Wirksamkeitsbeweis gefordert

Seit Mitte Oktober läuft die jährliche Impfkampagne gegen Grippe und Covid, am 8. November ist der «Nationale Grippeimpftag». Laut dem Bundesamt für Gesundheit (BAG) bieten beide Impfungen «einen guten Schutz vor schweren Erkrankungen». Deshalb rät das BAG Risikogruppen zur Impfung. Dazu zählen alle Menschen ab 65 Jahren. 

Vertraut man dagegen Wissenschaftlern der Cochrane-Vereinigung, dann genügen die vorhandenen Daten bei der Grippeimpfung nicht, um klare Impfrichtlinien für Senioren und Seniorinnen zu formulieren. Die Cochrane-Wissenschaftsvereinigung richtet sich nach der Evidenz-basierten Medizin. Die Wissenschaftler werteten insgesamt 105 Studien mit total über 100’000 gesunden Kindern, gesunden Erwachsenen oder mit Senioren aus, bei denen die Grippeimpfung mit einem Placebo verglichen wurde. 

Ihr Fazit: «Die derzeitigen Grippe-Impfstoffe haben in randomisierten Studien einen kleinen oder gar keinen Effekt», fassen Tom Jefferson und Carl Heneghan, die beteiligten Forscher, das Resultat im Blog «Trust the Evidence» zusammen. 

Selbst der «Grandseigneur» der Impfwissenschaft, Stanley Plotkin, bekannte schon 2015 im «New England Journal of Medicine», die Wirksamkeit der empfohlenen Grippeimpfungen lasse «stark zu wünschen übrig».

Ob die Grippeimpfung Hospitalisationen und Todesfälle verhindert, insbesondere bei den Senioren? Das ist laut den beiden Cochrane-Wissenschaftlern ungewiss. Schon seit 2018 weisen sie darauf hin.

Die WHO und Behörden würden jedoch mit irreführenden oder übertriebenen Aussagen oder mit selektiv herausgepickten Studien Werbung für die Grippeimpfung machen, schreiben sie in «Trust the Evidence». So habe zum Beispiel die WHO behauptet, die Grippeimpfung würde das Risiko für schwere Verläufe oder für Grippe-Todesfälle bei Senioren um 70 bis 85 Prozent reduzieren. «Was nicht erwähnt wurde: Diese Schätzung beruhte auf einzelnen Studien.» Die US-Impfkommission verfahre ähnlich: Sie zitiere nur 11 von insgesamt 78 Studien zur Wirksamkeit der Grippeimpfung bei Kindern, ohne zu begründen, warum sie die anderen 67 Studien nicht berücksichtige. Jefferson und Heneghan nennen weitere Beispiele, die das deutsche Robert-Koch-Institut, die kanadische Impfkommission und australische Behörden betreffen.

Nutzen der jährlichen Covid-Impfungen «unklar»

Dasselbe gelte nun auch für die Covid-Impfungen: «Es ist unklar, ob gesunde Erwachsene, junge Menschen und selbst die Senioren von Covid-Boosterimpfungen profitieren, nun, wo weltweit fast jeder schon infiziert war.» Das schreiben die Ärztin und Wissenschaftlerin Mariana Barosa von der Universität Lissabon und zwei prominente Ko-Autoren, der Epidemiologe und Infektiologe John Ioannidis und der Onkologe und Epidemiologe Vinay Prasad im «European Journal of Clinical Investigation». Alle drei stehen ebenfalls für eine Evidenz-basierte Medizin ein. 

Trotz dieser Wissenslücken werden alljährlich Millionen von Menschen aufgefordert, sich gegen Grippe und nun auch gegen Covid impfen zu lassen, und vielerorts müssen die Krankenkassen die Arztbesuche und Impfungen bezahlen. Impfkommissionen und Behörden in westlichen Ländern stützen sich bei ihren Empfehlungen auf Laborresultate, verzerrungsanfällige Beobachtungsstudien und Modellrechnungen, legen Barosa und ihre Kollegen dar. 

Wirksamkeitsbeweis statt Antikörper-Messungen gefordert

Eine Schweizer Ärztegruppe riet 2021 zu einer «pragmatischen Haltung: Auch wenn überzeugende Wirksamkeitsdaten fehlen, empfehlen wir die Grippeimpfung im bisherigen Rahmen weiterzuführen.» Die Wirksamkeit bei älteren Menschen sei zwar schwach, aber aktuell gebe es keine wirksamere Impfung, argumentierte sie.

Mariana Barosa und ihre Kollegen präsentieren nun einen anderen Vorschlag: Sie verlangen einen Wirksamkeitsbeweis bei den jährlich empfohlenen Impfstoffen gegen Atemwegsinfekte. Je nach Ergebnis sollten danach die Impfempfehlungen angepasst werden, fordern sie.

Bisher ist es so, dass die Arzneimittelbehörden vor der Zulassung der jährlich angepassten Grippe- und Covid-Impfstoffe keinen Beweis der Wirksamkeit fordern – jedenfalls nicht so, wie ihn Laien verstehen.

Studien, die für die Bevölkerung «nicht relevant» sind

Die Impfstoff-Hersteller hätten sich laut Barosa auf Studien verlegt, die Dinge untersuchen, welche für die Bevölkerung «nicht relevant» seien: So messen sie zum Beispiel die Antikörperwerte im Blut, wissend, dass diese Werte schlecht vorhersagen, ob jemand tatsächlich vor der Grippe geschützt ist. Barosa und ihre Kollegen kritisieren diese Praxis als «problematisch».

Sowohl die Grippe- als auch die Covid-Impfstoffe werden jedes Jahr auf die aktuell zirkulierenden Virusvarianten «zugeschnitten». Den Herstellern bleibt nur wenig Zeit, um sie zu entwickeln und herzustellen, und die Impfkampagne beginnt vor der Erkältungssaison – zwei Hürden, die scheinbar gegen randomisierte Studien vor der Zulassung sprechen. Barosa und ihre Kollegen lassen diese Argumente jedoch nicht gelten. Die Corona-Pandemie habe gezeigt, dass es möglich sei, innert Kürze randomisierte Studien mit vielen Teilnehmerinnen und Teilnehmern durchzuführen. 

Die Arzneimittelbehörden betrachten die jährlich angepassten Grippe-und Covid-Impfstoffe nicht als neue Impfstoffe im eigentlich Sinn. Aus diesen Gründen verlangen sie vor der Zulassung in der Regel keinen Beweis, dass diese Impfstoffe Menschen vor der Erkrankung, Hospitalisation oder vor dem Tod wegen Grippe oder Covid schützen. 

Im Moment der Zulassung nur Daten von Mäusen

Wer sich gegen einen Atemwegsinfekt impfen lässt, möchte aber wissen, wie gut er oder sie über die ganze Saison hinweg geschützt ist. Doch die Zulassungsbehörden geben sich meist mit weniger zufrieden. Es genügt ihnen, wenn die Hersteller belegen, dass die angepassten Impfstoffe im Labor funktionieren und bei Geimpften zur Produktion von Antikörpern führen. Solche Studien sind schneller durchführbar und viel preiswerter als Studien, welche den Schutz vor Erkrankung, Hospitalisation und Tod untersuchen.

Als zum Beispiel der an die Omikron XBB.1.5-Virusvariante angepasste Covid-Impfstoff im Juni 2023 in den USA zugelassen wurde, hätten der Zulassungsbehörde nur Daten zur Wirksamkeit bei Mäusen vorgelegen, gibt Barosa zu bedenken.

Die US-Gesundheitsbehörde CDC habe die Impfung mit dem angepassten Covid-Impfstoff empfohlen aufgrund von Schätzungen zur Wirksamkeit, die sie selbst als «unsicher» oder «sehr unsicher» einstufte. Ihre Angaben, wie gut der Impfstoff schützte, hätten auf einer einzigen Beobachtungsstudie an Menschen beruht, die noch dazu mit dem Vorgänger-Impfstoff gemacht worden war.

Wirksamkeit wird erst im Nachhinein bestimmt

Nach der Zulassung der Impfstoffe folgen sogenannte Post-Marketing-Studien. Dabei handelt es sich um Beobachtungsstudien, welche die Wirkung wie oben dargelegt oft überschätzen. Die Impfempfehlungen sowohl bei der jährlichen Grippe- als auch bei der Covid-Impfung würden aber weitgehend darauf gründen. 

Ob die jährlichen Grippe- und Covid-Impfungen wirksam Erkrankungen, Hospitalisation oder Todesfälle verhinderten, kommt also – wenn überhaupt – erst im Nachhinein mittels Beobachtungsstudien heraus, die notorisch fehleranfällig sind – eine Praxis, die nicht nur Barosa und ihre Ko-Autoren für «problematisch» halten.

Schon 2018 machten die Cochrane-Wissenschaftler darauf aufmerksam, dass die Beobachtungsstudien zur Grippeimpfung «sich als qualitativ derart schlecht entpuppten, dass ihre Schlussfolgerungen nicht schlüssig oder nicht verlässlich waren».

Wirksamkeit der Grippeimpfung seit zehn Jahren meist zwischen 30 und 40 Prozent

Pro Winter erkranken durchschnittlich 6 Prozent der Seniorinnen und Senioren an Grippe. Laut der US-Behörde CDC bot die Grippeimpfung seit 2009/2010 einen relativen Schutz zwischen 19 und 60 Prozent. 

Übersetzt heisst das: Die Grippeimpfung aller älteren Menschen würde die Erkrankungsrate um 1,1 bis 2,4 Prozent reduzieren. In absoluten Zahlen verhindert sie pro 1000 geimpfte Seniorinnen und Senioren im besten Fall 36 und im schlechtesten Fall 11 Infektionen. Wobei eine Infektion nicht automatisch bedeutet, dass sie schwer verläuft. 964 bis 989 geimpfte Personen hatten folglich keinen Nutzen von dieser Impfung, eventuell aber unerwünschte Wirkungen. 

Nutzen gegen den Schaden aufwiegen

Der mögliche Nutzen ist gegen den möglichen Schaden aufzuwiegen. Schwere unerwünschte Wirkungen wurden laut Barosa in verschiedenen Studien bei der Grippeimpfung bei null bis rund vier Prozent der Geimpften beschrieben, bei der Covid-Boosterimpfung bei null bis 10 Prozent.

Einen Wirksamkeitsbeweis, wie gut die Vakzinen vor der Erkrankung, vor der Hospitalisation oder vor einem tödlichen Ausgang schützen, müssen die Hersteller gegenwärtig vor der Zulassung nur erbringen, wenn sie einen neuen Impfstoff entwickeln oder etwas Entscheidendes an der Zusammensetzung ändern. 

Doch selbst da kommen die Firmen teilweise um randomisierte Studien herum, die das untersuchen, was Laien interessieren würde: Der sogenannte «Hochdosis»-Impfstoff «Fluzone» beispielsweise sei 2009 für Senioren in den USA zugelassen worden, nachdem der Hersteller gezeigt hatte, dass die Antikörperspiegel bei den damit Geimpften höher ausfielen als beim üblichen Impfstoff. Den Beweis, dass «Fluzone» besser vor Grippeerkrankung, Hospitalisation und Grippetod schützte als die bisherigen Impfstoffe, habe der Hersteller für die Zulassung nicht erbringen müssen, kritisieren Barosa, Ioannidis und Prasad. In der nach der Zulassung durchgeführten, randomisierten Studie erkrankten von den Senioren, die den Hochdosis-Impfstoff erhielten, 1,43 Prozent an Grippe. In der Gruppe derjenigen, die mit der Standarddosis geimpft wurden, waren es 0,46 Prozent weniger.

2019 folgte die US-Zulassung von «Fluzone» mit neu vier Impf-Komponenten (sogenannten Antigenen) anstelle von zuvor drei. Sie sollen gegen mehr Grippevirentypen schützen. Als «Beweis» der Wirksamkeit dienten wiederum Labortests, die 28 Tage nach der Impfung stattfanden und nicht schlechter ausfielen als beim Drei-Komponenten-Impfstoff. In Europa wird ein identischer Impfstoff namens «Efluelda» angeboten. «Für die klinische Wirksamkeit von Efluelda liegen keine Daten vor», heisst es im Schweizer Arzneimittelkompendium.

mRNA-Impfstoffe: «Ergebnisse nie veröffentlicht»

Die allerersten mRNA-Impfstoffe gegen Covid wurden vor der Massenanwendung immerhin in randomisierten Studien auf ihre Wirksamkeit getestet – doch auch hier ist es schwierig, Schlussfolgerungen für die jetzige, wiederholte jährliche Massenanwendung zu ziehen.  

Die grossen Hersteller-gesponserten Studien versprachen nach einer Beobachtungszeit von durchschnittlich bloss 6,6 Wochen eine relative Schutzwirkung von rund 95 Prozent. Sie wurde in der Realität später nicht erreicht. 

Von Pfizer/Biontech ist bekannt, dass der Impfstoff, der zur Massenanwendung kam, anders hergestellt wurde als in dieser Studie. Verschiedene Wissenschaftler befürchten, dass die Änderung des Herstellungsverfahrens die Qualität und/oder die Sicherheit des Impfstoffs beeinträchtigt haben könnte, zumindest bei verschiedenen Chargen.

Eigentlich wollte der Hersteller diese auf unterschiedliche Art produzierten mRNA-Impfstoffe bezüglich ihrer Sicherheit und Wirkung auf das Immunsystem vergleichen. So stehe es jedenfalls im offiziellen Studienprotokoll. «Die Ergebnisse wurden unseres Wissens aber nie veröffentlicht», halten Barosa und ihre Ko-Autoren fest. 

Nur 17 Prozent relative Wirkung

Auch bei Beobachtungsstudien, die seither zu den Covid-Impfungen durchgeführt wurden, gibt es grosse Fragezeichen. So soll zum Beispiel eine grosse Beobachtungsstudie zur dritten Impfdosis in Israel ergeben haben, dass sie gleich gut vor dem Tod an Covid wie auch vor dem Tod aus allen anderen Gründen schützte – ein unplausibles Ergebnis, denn die Covid-Impfung schützt höchstens vor Covid und nachfolgenden Komplikationen. 

Inzwischen haben fast alle Menschen mindestens eine Sars-CoV-2-Infektion hinter sich und somit auch eine natürliche Immunität erworben. Viele sind überdies mehrmals geimpft. Wissenschaftler in Österreich untersuchten, wie gut die vierte Covid-Impfdosis Menschen, die schon einmal «Corona» hatten, schützte: Die relative Wirksamkeit betrug in dieser landesweiten Beobachtungsstudie nur noch 17 Prozent, verglichen mit dreimal Geimpften. Die absolute Wirksamkeit war klein. Und es spricht einiges dafür, dass selbst diese Schätzung zu hoch gegriffen ist. 

Behörden können Beweise fordern – tun es aber nicht

Im weiteren Verlauf kehrte das Ganze sogar: Ab dem vierten Monat nach der Impfung wurden die viermal Geimpften öfter positiv auf Sars-CoV-2 getestet, verglichen mit den nur dreimal Geimpften (Infosperber berichtete). Was das Risiko, an Covid zu sterben, betraf, bot eine vierte Impfdosis in dieser Studie keinen erkennbaren Nutzen.

Es läge an den Arzneimittelbehörden, von den Herstellern sogenannte randomisierte Studien zu fordern, die mehr aussagen als solche Beobachtungsstudien. Doch bisher sei keine randomisierte Studie zum Nutzen der Covid-Boosterimpfung veröffentlicht worden. 

Genau das fordern Barosa, Ioannidis und Prasad nun. Anstelle von blossen Antikörper-Messungen sollten aussagekräftige, randomisierte Studien treten, sowohl vor der Zulassung eines Impfstoffs als auch bei den jährlich angepassten Impfstoffen. Sie schlagen verschiedene Studiendesigns vor.

Infosperber wollte vom Bundesamt für Gesundheit und von Swissmedic wissen, ob sie randomisierte Studien befürworten würden. Beide Behörden beantworteten die Frage nicht (Fragen und Antworten sind im pdf unten verlinkt).

Über 200 Wirkstoffe in der Forschungspipeline

Die von Barosa und ihren Kollegen vorgeschlagenen Studien könnten jeweils im Oktober beginnen und so noch in der Erkältungssaison wertvolle Erkenntnisse gewinnen, was die verschiedenen Impfstoffe der Bevölkerung wirklich bringen. Da der Nutzen der wiederholten Covid-Booster-Impfungen unklar sei, halten sie es für ethisch vertretbar, wenn eine Versuchsgruppe Placebo-Spritzen erhalte. Es sei dringend nötig, den Nutzen dieser jährlichen Impfungen gegen Atemwegsinfekte zu belegen.

Bereits 2022 hatte eine andere Forschergruppe ebenfalls randomisierte Studien gefordert, allerdings aus Sicherheitsgründen. Sie stellte fest, dass die (wenigen) Gesamttodesfälle in den Impfstudien in der mRNA-Impfgruppe und in der Placebogruppe praktisch gleich hoch waren. Der auffallendste, in absoluten Zahlen allerdings kleine Unterschied betraf die Todesfälle an Herzinfarkten, Schlaganfällen und anderen Herz- oder Gefässerkrankungen: Daran starben in der mRNA-Impfgruppe 16 Personen, in der praktisch gleich grossen Placebogruppe 11 Personen. Um Zweifel auszuräumen, dass die mRNA-Impfstoffe solche Todesfälle verursachen, schlugen die Forscher randomisierte Studien vor.

Das wäre auch deshalb wichtig, damit die Bevölkerung und die Krankenkassen wissen, welche Strategie die beste ist.

Gegenwärtig seien über 200 «Zaubertränke» allein gegen Grippeviren in der Forschungspipeline, spötteln Tom Jefferson und Carl Heneghan, die Cochrane-Wissenschaftler, die jahrzehntelang den Nutzen von Grippe-Impfstoffen untersucht haben, in ihrem Blog «Trust the Evidence». Der Markt werde bis Ende 2030 auf 15 Milliarden US-Dollar geschätzt. Ihr Rat: «Bereiten Sie sich auf mehr Geschichten von Game Changern vor.»