Bei der Dengue-Impfung nahm die WHO schwere Folgen in Kauf

Die grosse Hoffnung bei weit verbreiteten Tropen-Krankheiten wie Dengue und Malaria richtet sich auf Impfungen. Diese Hoffnung darf nicht ausgenützt werden, um einen Impfstoff auf den Markt zu bringen, bei dem Wissenschaftler starke Bedenken vorbringen. Die lange falschen Empfehlungen zur Dengue-Impfung sollten bei den Malaria-Impfstoffen zu Vorsicht mahnen.
Infosperber dokumentiert in einem ersten Teil chronologisch den Fall der Dengue-Impfung und deckt in einem zweiten Teil auf, wie insbesondere Mädchen bei der Malaria-Impfung einem potenziellen Risiko ausgesetzt werden.

_____________________

September 2012: Es hätte ein Erfolg werden sollen, doch es wurde ein Flop: Die Pharmafirma Sanofi Pasteur erwartete, dass ihr neuer Impfstoff «Dengvaxia» gegen Dengue eine relative Wirksamkeit von 70 Prozent habe. Nun zeigt eine in «The Lancet» veröffentlichte Studie an Schulkindern in Thailand: Es sind bloss 30 Prozent und selbst das ist sehr unsicher. Die Studie wurde von Sanofi Pasteur finanziert und ausgewertet.

April 2014: Sanofi Pasteur gibt bekannt, dass «Dengvaxia» in einer anderen, wichtigen Studie mit über 10’000 Kindern in Asien erfolgreich gewesen sei. «Der Impfstoff ist eines der wichtigsten Produkte in der Pipeline von Sanofi. Das Unternehmen hat versucht, den Verlust des Patentschutzes für einige seiner umsatzstärksten Medikamente […] zu kompensieren», schreibt die «New York Times».

Juli 2014: «The Lancet» veröffentlicht die Studienergebnisse. Die Datenauswertung bei dieser hersteller-gesponserten Studie erfolgte durch Sanofi Pasteur. Von den 23 Autorinnen und Autoren geben 22 einen Interessenkonflikt an: Zehn sind bei Sanofi angestellt, die meisten besitzen auch Aktien ihres Arbeitgebers. Bei zwölf Autoren hat Sanofi die Forschungsinstitute, an denen sie arbeiten, finanziell unterstützt. 

Laut der Studie halbiert die dreimalige Impfung nach 25 Monaten Beobachtungszeit die Anzahl der Dengue-Erkrankungen in «hyperendemischen» Regionen ungefähr – eine «bescheidene» Wirksamkeit, wie zwei Fachleute in «Science» attestieren. Die Studie zeigt auch unerwartete Resultate: «Dengvaxia» wirkt bei den jüngeren, gefährdeteren Kindern deutlich schlechter als bei älteren. Möglicherweise führt sie bei Kindern, die vor der Impfung noch nie an Dengue erkrankt sind, sogar zu mehr Dengue-Infektionen. Von den Kleinkindern in der Studie haben erst 51 Prozent eine Dengue-Infektion durchgemacht, von den Teenagern bereits 81 Prozent.

November 2014: Eine vom Hersteller gesponserte Studie in Lateinamerika mit etwa 20’000 Kindern im Alter von neun bis 16 Jahren ergibt eine relative Wirksamkeit von rund 60 Prozent. «Ein Meilenstein», urteilt ein Dengue-Experte im «New England Journal of Medicine».

Doch: Bei den Kindern, die vor der Impfung noch keine Dengue-Infektion hatten, wirkt «Dengvaxia» nur etwa halb so gut wie bei jenen, die schon einmal damit infiziert waren. Die durchgemachte Infektion lässt sich anhand von Blutproben feststellen. Da aber nur bei zehn Prozent der Kinder das Blut untersucht wurde, ist diese Schätzung sehr unsicher. Auch diese Studie zeigt: Es könnte im schlimmsten Fall sogar sein, dass die Impfung bei Kindern ohne vorherige Dengue-Infektion zu mehr Dengue-Fällen führt. 

April 2015: Die WHO ruft Modellierer auf, zu berechnen, welchen Nutzen die Impfung mit «Dengvaxia» haben könnte. Acht Forschungsgruppen folgen dem Aufruf, darunter eine vom Hersteller Sanofi Pasteur und eine von Neil Ferguson am Imperial College in London, der während der Corona-Pandemie einer breiten Öffentlichkeit mit seinen Schreckensprognosen bekannt wurde. 

Juli 2015: Nun stellt sich heraus: Im dritten Jahr nach der ersten Impfdosis erkrankten mit «Dengvaxia» geimpfte Kleinkinder in den erwähnten Studien über siebenmal häufiger an Dengue als nicht-geimpfte – ein Warnsignal. Auch schwere Krankheitsverläufe sind bei den geimpften Kleinkindern häufiger als bei den ungeimpften, ergibt eine von Sanofi Pasteur gesponserte Studie im «New England Journal of Medicine». Die Liste der Autoren mit Interessenkonflikten ist lang. Sanofi möchte die Zulassung von «Dengvaxia» für Personen ab neun Jahren beantragen. 

August 2015: Das Beratungsgremium der WHO zur Impfstoffsicherheit («Global Advisory Committee on Vaccine Safety», GACVS) gibt an, ihm würden nicht genügend Daten vorliegen, um das Risiko für die Kleinkinder abschätzen zu können. Es sei unklar, ob das stark erhöhte Risiko für schwere Krankheitsverläufe bei den jüngsten Geimpften allein ihrem Alter zuzuschreiben sei oder dem Umstand, dass sie noch nie eine Dengue-Infektion hatten, oder beidem. Das müsse untersucht werden, fordert das GACVS. Sanofi präsentiert einen «Risiko Management Plan». Das GACVS «unterstützt das Engagement des Herstellers für eine langfristige Überwachung der Studienteilnehmer, um dieses Risikosignal in der jüngsten Bevölkerungsgruppe weiter zu charakterisieren», schreibt die WHO in ihrem Bulletin.

November 2015: Modellierer von Sanofi Pasteur zeigen in der wichtigen Fachzeitschrift «Vaccine» online, wie überaus sinnvoll die Impfung mit dem Impfstoff «Dengvaxia» ist. Je nach Schätzung könne die Krankheitsbelastung durch Denguefieber in betroffenen Ländern innert fünf Jahren um die Hälfte reduziert werden, wenn nur 20 Prozent der Bevölkerung mit «Dengvaxia» geimpft würden. Da es bei Kindern ab neun Jahren keinerlei Sicherheitsbedenken gebe, würde diese Gruppe am meisten von der Impfung profitieren, schreibt die Wissenschaftlerin Annelies Wilder-Smith in «Science». Sie war von 2008 bis 2010 an einer «Dengvaxia»-Impfstudie beteiligt.

Dezember 2015: Mexiko lässt «Dengvaxia» als erstes Land weltweit für 9- bis 45-Jährige zu, die Philippinen folgen kurz darauf. Der Hersteller Sanofi kündigt an, bis Monatsende die Zulassung in weiteren 20 Ländern zu beantragen. Der Hersteller stehe wirtschaftlich unter Druck, berichtet die «New York Times»: «Sanofi leidet wegen neuer Konkurrenz und stärkeren Preisnachlässen der Hersteller unter rückläufigen Umsätzen in seinem grossen Diabetes-Geschäft.»

April 2016: Die WHO-Expertengruppe SAGE (Strategic Advisory Group of Experts) erklärt den Impfstoff «Dengvaxia» von Sanofi Pasteur für sicher und rät, ihn ab dem Alter von neun Jahren in Regionen einzusetzen, in denen etwa 70 Prozent der Impflinge bereits eine Dengue-Infektion durchgemacht haben. Sie empfiehlt drei Impfdosen. 

Geimpft werden sollen auch Personen, die sich noch nie mit einem Dengue-Virus angesteckt haben. 

Bei ihrer Empfehlung stützt sich die SAGE auf die Arbeit der Modellierergruppen. Deren mathematische Berechnungen hätten gezeigt, dass die Impfung unter bestimmten Voraussetzungen im Verlauf von 30 Jahren zu 10 bis 30 Prozent weniger Hospitalisationen wegen Denguefieber führen könne. Es bestehe «die theoretische Möglichkeit, dass die Impfung bei denjenigen, die vor der Impfung noch keine Dengue-Infektion hatten, unwirksam sein könne oder das Risiko sogar erhöhe», hebt die Expertengruppe in ihrem Bericht kursiv hervor. 

Auf den Philippinen beginnt die Massenimpfung von Schulkindern mit «Dengvaxia». Für dieses Impfprogramm gibt das Land umgerechnet rund 50 Millionen Franken aus. 

Juni 2016: Studiendaten bestätigen, dass bei den Zwei- bis Achtjährigen drei Jahre nach der Impfung ein erhöhtes Risiko für schwere Dengue-Verläufe besteht. Es sei aber nicht statistisch signifikant und sinke im vierten Jahr nach der Impfung. Das «Global Advisory Committee on Vaccine Safety» empfiehlt, diesen Befund weiter zu untersuchen. Inzwischen sind fast 250’000 Kinder ab neun Jahren auf den Philippinen mit «Dengvaxia» geimpft.

August 2016: Drei Wissenschaftler äussern sich öffentlich zum Impf-Entscheid der WHO. Sie sind besorgt, dass die Dengue-Impfung einigen Impflingen schaden könne. Wenn Personen geimpft werden, die noch nie eine Dengueinfektion hatten, «hätten sie ein hohes Risiko für eine Hospitalisation», warnen die Wissenschaftler in «The Lancet Infectious Diseases». 

«Dengvaxia» sollte darum nur denjenigen gespritzt werden, die bereits mindestens eine Dengueinfektion hinter sich haben, raten sie. 

Ein simpler Bluttest könnte die Personen, die mit der Impfung besser noch zuwarten sollten, erkennen. 

September 2016: Die Modellierer von Sanofi Pasteur präsentieren in «Vaccine» online neue, tiefere Schätzungen zum Nutzen von «Dengvaxia»: Wenn 90 Prozent der Neunjährigen in Ländern mit Dengue geimpft würden, sänke die Krankheitsbelastung im Verlauf von 20 Jahren um 21 bis 29 Prozent, heisst es nun.

Dezember 2016: Die drei kritischen Wissenschaftler veröffentlichen eigene Berechnungen. Diese zeigen, dass das Impfprogramm mit «Dengvaxia» nur dann einen signifikanten Nutzen hat, wenn ausschliesslich Personen geimpft werden, die schon einmal mit Dengue infiziert waren. Andernfalls komme es bei den Geimpften zu mehr Hospitalisationen wegen Dengue. 

«Dengvaxia» sollte nur denjenigen gespritzt werden, die bereits mindestens eine Dengueinfektion hinter sich haben, bekräftigen sie in «PLoS Neglected Tropical Diseases». 

Sie empfehlen erneut, die Bevölkerung zuerst mit einem Test zu screenen. In einem Editorial im «Expert Review of Vaccines» warnen die drei vor der Impfung aller ohne vorgängigen Bluttest. 

«Erwägen Sie, die Dengvaxia-Impfung ohne vorheriges immunologisches Screening zu stoppen», fordern sie die WHO auf.

Inzwischen ist der Impfstoff in elf Ländern auch für Menschen zugelassen, die noch nie angesteckt wurden: Mexiko, den Philippinen, Brasilien, El Salvador, Costa Rica, Paraguay, Guatemala, Peru, Indonesien, Thailand und Singapur. Meist wird die Impfung ab dem Alter von neun Jahren empfohlen. 

November 2017: Sanofi gesteht indirekt ein, dass die drei Wissenschaftler mit ihren Warnungen Recht hatten. Die Firma gibt das Ergebnis einer «neuen Analyse von Langzeitdaten» zu «Dengvaxia» bekannt: «Bei denjenigen, die noch nie mit Dengue infiziert waren könnten sich auf lange Sicht mehr schwere Krankheitsverläufe ereignen, wenn es nach der Impfung zu einer Dengue-Infektion kommt.» Das teilt Sanofi in einer Medienmitteilung mit. 

Die Firma schlägt den Zulassungsbehörden vor, den Beipackzettel der Impfung dahingehend zu ändern, dass vor der Impfung bei allen Impflingen geprüft wird, ob sie bereits eine Dengue-Infektion hatten oder nicht. Wer noch nie mit Dengue infiziert war, solle nicht dagegen geimpft werden. Sanofi rechnet mit einer Gewinneinbusse von rund 100 Millionen Euro.

Dezember 2017: «Dengvaxia» ist in 19 Ländern zugelassen. Allein auf den Philippinen wurden bisher über 800’000 Kinder damit geimpft, in Brasilien rund 300’000. 

Die WHO-Expertengruppe für Impfstoffsicherheit GACVS kommt nun zum Schluss, dass der entscheidende Punkt bezüglich des erhöhten Risikos von schweren Verläufen weniger das Alter sei, sondern ob jemand schon eine Dengue-Infektion hatte oder nicht.

Die WHO empfiehlt nun, keine Personen mehr mit «Dengvaxia» zu impfen, die noch keine Dengue-Infektion hatten. 

Diejenigen, die – ohne vorherige Dengue-Infektion – geimpft worden seien, sollten mit anderen, vorbeugenden Massnahmen besonders gut vor Dengue geschützt werden.

Die Empfehlungen von WHO und Sanofi kämen «unentschuldbar spät», schreiben die drei Wissenschaftler in «The Lancet Infectious Diseases». Selbst wenn «Dengvaxia» in Gegenden mit hoher Ansteckungsgefahr auf Bevölkerungsebene nützlich sein könnte, hätte aus ethischen Gründen niemand wegen dieser Impfung einem Risiko ausgesetzt werden dürfen. 

Das Schulkinder-Impfprogramm auf den Philippinen wird gestoppt. Die philippinischen Behörden stoppen auch den Verkauf von «Dengvaxia».

Januar 2018: Die WHO informiert, dass das Risiko für schwere Dengue-Verläufe bei geimpften Personen, die vor der Impfung nie eine Dengue-Infektion hatten, etwa doppelt so hoch sei wie bei den ungeimpften. Das habe eine Sanofi-Analyse ergeben. In absoluten Zahlen könne die Impfung pro 1000 Impflinge innert fünf Jahren zu etwa 5 zusätzlichen Hospitalisationen wegen Dengue führen (bzw. zu 2 zusätzlichen, schweren Verläufen). Alle Kinder hätten sich aber davon erholt und das Risiko betrage weniger als ein Prozent, betont die WHO-Expertengruppe für Impfstoffsicherheit GACVS. Bei Kindern, die schon einmal Dengue hatten, verhindere die Impfung 15 Hospitalisierungen (bzw. 4 schwere Fälle) pro 1000 geimpfte Kinder. Wie sich eine unvollständige Impfung mit weniger als drei Impfdosen auswirke, sei ungewiss.

2018: Die allgemeine Impfrate auf den Philippinen von sonst etwa 70 Prozent sinkt ab auf 40 Prozent. Der vermutete Grund: Die Angst im Zusammenhang mit dem «Dengvaxia»-Debakel.

Februar 2019: Die philippinische Arzneimittelbehörde hebt die Zulassung von «Dengvaxia» im Land auf. 

September 2019: Der pensionierte Dengue-Forscher Scott Halstead schätzt, dass jährlich etwa 500 Kinder auf den Philippinen schwer an Dengue erkranken, weil sie mit «Dengvaxia» geimpft wurden. Das berichtet «Science»: «Politiker, Gesundheitsbeamte und Forscher wurden beschuldigt, mit dem Unternehmen geklüngelt zu haben, um das Produkt schnell auf den Markt zu bringen. Einige Eltern haben Klage eingereicht und behaupten, Dengvaxia habe zum Tod ihrer Kinder geführt.» Kritiker verlangten nun eine Studie, um jene geimpften Kinder ausfindig zu machen, die einem erhöhten Risiko ausgesetzt seien. Sanofi Pasteur habe laut «Science» jedoch kein Interesse, eine solche grosse, komplexe Studie durchzuführen.

November 2019: Rund 800’000 Kinder zu testen, sei ein enormer Aufwand, finanziell wie logistisch. Ausserdem hätten schätzungsweise 85 Prozent der geimpften Kinder auf den Philippinen vor der Impfung eine Dengue-Infektion gehabt und würden von der Impfung profitieren, erwidern Experten der WHO. Man solle die Ängste besorgter Eltern nicht unnötig schüren. 

_____________________

Zweiter Teil über die jetzt propagierte Malaria-Impfung: hier klicken