Vorsicht bei (Covid-)Studien, die nur beobachten

Um die Schutzwirkung der mRNA-Impfstoffe abzuschätzen sind Behörden, Impfkommissionen und Mediziner seit über einem Jahr grossteils auf Beobachtungsstudien und Modellrechnungen angewiesen. Dabei kam es immer wieder zu Überraschungen. 

Anders als bei den randomisierten Studien, bei denen die Forscher die Versuchspersonen – per Losentscheid – zum Beispiel impfen oder nicht impfen, greifen sie bei den Beobachtungsstudien nicht aktiv ein. In vielen Beobachtungsstudien zur Covid-Impfung liessen sich die Teilnehmenden (von sich aus, durch Anreize oder auf Druck hin) impfen oder nicht. Die Forscher verglichen danach die Geimpften und die Ungeimpften und werteten ihre Gesundheitsdaten aus. Doch solche Studien bergen allerlei Tücken.

Angeblich längere Wirkung bei alten Menschen

Eine Überraschung lieferte kürzlich zum Beispiel eine Berechnung von Berner Epidemiologen. Sie zeigte unter anderem, dass der Schutz der Impfung vor schwerem Covid-Verlauf mit der Zeit vor allem bei den unter 60-Jährigen deutlich abnahm, überraschenderweise aber nicht bei den Senioren über 80 Jahre. Wenn dieses eher unplausible Ergebnis die Realität abbilden würde, wäre es falsch gewesen, die Hochbetagten als Erste zu boostern. Möglicherweise hätten Faktoren, die in den Berechnungen nicht berücksichtigt wurden, dieses Resultat beeinflusst, vermuten die Berner Wissenschaftler. Genau das ist das Problem mit den Beobachtungsstudien – aber nicht das einzige.

Das andere Problem ist, was Behörden und Medien aus den Beobachtungsstudien machen. Keine der grossen, randomisierten Impfstudien zum Beispiel war darauf angelegt, den Schutz vor Virusübertragung zu untersuchen, geschweige denn zu beweisen. Angesichts einer Öffentlichkeit, die dringend wissen müsse, ob die Vakzine wirke, sei es nicht machbar gewesen, zu beweisen, dass der Impfstoff Virusübertragungen verhindere, sagte der Chief Medical Officer von Moderna, Tal Zaks, im Oktober 2020 gegenüber dem «British Medical Journal». Er begründete dies damit, dass man für diesen Beweis die Versuchsteilnehmenden über sehr lange Zeit zweimal pro Woche einem Coronatest hätte unterziehen müssen. Das sei in der gebotenen Eile nicht praktikabel gewesen.

Mit Verweis auf eine Beobachtungsstudie aus Israel titelte die «Bild«-Zeitung dann im Februar 2021: «Geimpfte sind nicht mehr ansteckend!»

Auch die Direktorin der US-Gesundheitsbehörde CDC, Rochelle Walensky, bezog sich Ende März 2021 auf eine andere, neue Beobachtungsstudie: «Unsere heutigen Daten legen nahe, dass geimpfte Menschen das Virus nicht in sich tragen.» Selbst wenn man sich nach der Impfung infiziere, könne man das Coronavirus nicht an andere weitergeben, sagte Walensky gemäss «CNN» damals gegenüber Politikern. In der Studie hatten sich mehrere tausend geimpfte und ungeimpfte Pflegekräfte, Nothelfer und weiteres Gesundheitspersonal allwöchentlich selbst auf das Coronavirus getestet.

Verschiedene Wissenschaftler erhoben damals sofort Einwände gegen Walensky Äusserungen. Ende Juli 2021 musste Walensky zurückrudern: «Unsere Impfstoffe funktionieren ausserordentlich gut», sagte die Direktorin der CDC damals gegenüber «CNN». «Sie wirken gut gegen Delta im Hinblick auf schwere Erkrankung oder Tod – das verhindern sie. Aber was sie nicht mehr tun können, ist die Virusübertragung zu verhindern.» (Infosperber berichtete.)

«Die meisten Berichte über die Wirksamkeit der Impfung beruhen auf verzerrten Befunden», schreibt John Ioannidis, Infektiologe und Epidemiologe an der Stanford University, auf Anfrage per E-Mail. «Ich hege keine Zweifel, dass die Impfung sehr wirksam schwere Infektionen und Todesfälle verhindert, aber all die Berichte über den Schutz vor Virusübertragung, vor allem ganz zu Anfang, haben nicht die Realität abgebildet und zu grossen Missverständnissen geführt.» Selbst jetzt noch werde über die Wirksamkeit der Impfung berichtet, ohne zu berücksichtigen, dass es sich um Resultate von Beobachtungsstudien handle, die mit grossen Unsicherheiten behaftet seien, welche weit über die Unsicherheiten der statistischen Berechnungen hinausreichen würden. «Und die Unsicherheiten der statistischen Berechnungen werden oft nicht einmal angegeben», so Ioannidis.

Eine Liste von Fallstricken

Bei Beobachtungsstudien können viele bekannte und unbekannte Faktoren hineinspielen und zu Ergebnissen führen, die nicht die Wirklichkeit abbilden. Es gebe viele Gründe, mit solchen Beobachtungsstudien vorsichtig zu sein, raten Fachleute immer wieder, darunter auch John Ioannidis. In einem Fachartikel in «BMJ Evidence-Based Medicine» zählte er kürzlich verschiedene Faktoren auf, welche die Ergebnisse von Studien, die nur beobachten, verfälschen können:

• Vorbestehende Immunität nach bereits durchgemachter (möglicherweise unbemerkter) Covid-Infektion wurde nicht berücksichtigt.

Wenn viele Menschen geimpft werden, die schon über einen guten Immunschutz verfügen, täuscht dies eine höhere Wirksamkeit der Impfung vor. Ioannidis zitiert in diesem Zusammenhang eine Studie aus Madrid mit über 9’000 Pflegeheimbewohnerinnen und -bewohnern und mehr als 10’000 Mitarbeitenden in diesen Heimen. 

Über die Hälfte der Pflegebedürftigen wiesen Antikörper gegen das Coronavirus auf. Ihr Immunsystem hatte sich also bereits mit dem Virus auseinandergesetzt und die Infektion überwunden. Bei den Mitarbeitenden war dies nur bei knapp einem Drittel der Fall. Da es nach überwundener Coronavirus-Infektion selten zu schweren Verläufen kam, würde der Nutzen der Impfung folglich überschätzt, wenn die bereits immunen Pflegeheimbewohner geimpft wurden.

• Geimpfte und Ungeimpfte unterscheiden sich in vielerlei Hinsicht.

Es kann sein, dass sich Personen, sobald sie geimpft sind, unvorsichtiger verhalten als Ungeimpfte und damit ihr Ansteckungsrisiko erhöhen. Umgekehrt ist es aber auch möglich, dass Personen, die sich impfen lassen, insgesamt vorsichtigere Menschen sind, was ihre Gesundheit betrifft. Das kann dazu führen, dass sie sich sowieso seltener mit Sars-CoV-2 anstecken und dass sie aufgrund ihrer gesunden Lebensweise auch weniger Risikofaktoren für einen schweren Verlauf mitbringen. Wird das in einer Beobachtungsstudie nicht berücksichtigt, entsteht der Eindruck einer sehr hohen Schutzwirkung, die in Wirklichkeit aber tiefer liegt. Hinzu kommt, dass Menschen je nach Region, Geschlecht und Bildungsstand mehr oder weniger bereit sind, sich impfen zu lassen.

• Die Anzahl der Corona-Tests kann beobachtete Resultate verfälschen.

Je mehr Zutrittstests für Restaurants oder Events sowie Routine-Tests an den Grenzen durchgeführt werden, desto grösser ist der Anteil der positiv Getesteten, die keine oder nur milde Symptome haben. Denn mit der Zahl der Tests steigt die Wahrscheinlichkeit, dass eine solche Infektion erkannt wird. Wenn sich per Verordnung nur Ungeimpfte testen lassen müssen, werden Infektionen bei Geimpften eher verpasst und die Wirkung der Impfung wird überschätzt. Eine israelische Studie ergab beispielsweise, dass sich Geimpfte in den Tagen nach der Booster-Impfung weniger oft PCR-testen liessen.

• Der unterschiedliche Gesundheitszustand der beobachteten Personen fällt ins Gewicht.

In einer dänischen, noch nicht begutachteten Studie schien die Covid-Impfung einen Teil der geimpften Senioren und Pflegeheimbewohner vor jeglicher Hospitalisation – aus welchen Gründen auch immer – zu bewahren. Da die Impfung aber nicht vor allerlei Krankheiten schützt, ist der vermutete Grund eher, dass sehr kranke Personen gar nicht oder erst später, nach ihrer Genesung, gegen Covid geimpft wurden. Das ist als «healthy vaccinee effect» bekannt und bedeutet, dass relativ gesündere Menschen geimpft werden. Werden also die schwächsten und kränksten Senioren nicht geimpft, dann sterben sehr wahrscheinlich auch mehr ungeimpfte Personen – und der Nutzen der Impfung wird überschätzt. 

Ähnliches passierte auch in einer US-Beobachtungsstudie, die Ioannidis zitiert: Dort hatten die mit mRNA Geimpften allein aufgrund ihrer Risikofaktoren ein nicht mal halb so hohes Risiko an irgendeinem (Nicht-Covid-)-Grund zu sterben wie die Nicht-Geimpften. Auch in diesem Fall wird der Nutzen der Impfung überschätzt, weil die Geimpften auch ohne Impfung ein niedrigeres Risiko für einen schweren Verlauf gehabt hätten.

• Der saisonale Verlauf der Covid-Infektionen und die Entwicklung der Fallzahlen haben Einfluss.

Beide Faktoren verändern die Wahrscheinlichkeit, sich anzustecken. Denn viele Menschen verhalten sich vorsichtiger, wenn zum Beispiel die Fallzahlen hoch sind. Und im Sommer finden viel mehr Anlässe im Freien statt, wo das Ansteckungsrisiko kleiner ist als in stickigen Innenräumen. Je nachdem können solche Einflüsse eine höhere oder tiefere Impfwirkung vortäuschen.

• Selbst die Diagnose auf dem Totenschein könnte vom Impfstatus beeinflusst sein.

Dies wäre dann der Fall, wenn Ärzte bei geimpften Personen mit mehreren (vorbestehenden) Erkrankungen Covid als Todesursache eher ausschliessen würden als bei ungeimpften Verstorbenen. 

Für den Nutzen von Booster-Impfungen brauche es randomisierte Studien

Wenn eine Beobachtungsstudie beispielsweise von soundsoviel-prozentiger Wirksamkeit der Impfung berichtet, sind Faktoren, die das Ergebnis verfälschen können, im Einzelnen erstens oft nicht bekannt. Zweitens können sie sich während der Studie verändern. Drittens können sie das Resultat in die gleiche Richtung verfälschen oder sich gegenseitig aufheben. Seriöse Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler versuchen zwar, das Risiko einer Verzerrung möglichst klein zu halten, doch angesichts der «komplexen Schwierigkeiten» hält Ioannidis randomisierte Studien für «unverzichtbar» und eine längere Nachbeobachtungszeit für «unerlässlich».

Der Nutzen von Boosterimpfungen zum Beispiel, die Wirksamkeit verschiedener Impfstoffe oder verschiedene Impfstrategien im Vergleich sollten in randomisierten Studien untersucht werden, schreibt er. Ausserdem sei es wesentlich, dass die Forschenden ihre Daten offenlegen, egal, bei welcher Art von Studie.